2000’de Danny Boyle’ın “The Beach” sinemasında başrolü aldı ve bir yıl sonra Tobey Maguire ile “Don’s Plum” sinemasında oynadı.
2002’de Martin Scorsese’nin “Gangs of New York” sinemasında Daniel Day Lewis ile ve Steven Spielberg’in “Catch Me If You Can” sinemasında başrolde yer aldı.
2004’te Demokrat Parti’ye katılarak John Kerry’nin seçim kampanyasına dayanak verdi ve etraf aktivizmiyle tanındı.
2005’te üç yıl birlikte olduğu Gisele Bündchen’den ayrıldı ve Leonardo DiCaprio Computer Center isminde bir kültür merkezi kurdu.
2006’da “Blood Diamond” sinemasında Jennifer Connelly, Djimon Hounsou ile oynadı.
2010’da Christopher Nolan’ın “Inception” sinemasında Marion Cotillard, Joseph Gordon Levitt ile rol aldı.
2012’de Quentin Tarantino’nun “Django Unchained” sinemasında Jamie Foxx, Christoph Waltz ile oynadı.
2015’te Alejandro González Iñárritu’nun “The Revenant” sinemasında Hugh Glass karakterini canlandırarak Tom Hardy ile başrolü paylaştı ve bu rolüyle 2016’da Altın Küre mükafatı kazandı.